Statine und Cholesterin – Mechanismen und Wirkungen

Cholesterin - Statine - Mechanismen und Wirkungen

Cholesterin – so furchteinflößend und so normal

Cholesterin muss runter! Hoher Cholesterinspiegel. Zunächst einmal ist Cholesterin ganz normal. Ein Produkt des tierischen und menschlichen Zellstoffwechsel. Von seiner molekularen Struktur her ist es mit Vitamin D und vielen Hormonen wie der Glucocorinoidfamile (Cortison) verwandt. Gebraucht wird es als „Schmierstoff“ für Zellmembranen, insbesondere im Nervengewebe im Gehirn.

Hergestellt wird Cholesterin vor allem von Zellen in der Leber. Dort registrieren Rezeptoren die Menge von Cholesterin, die im Blut zirkuliert. Nach einem komplizierten Rückkopplungsmechanismus stellen die Zellen gerade so viel Cholesterin her, dass ein bestimmter Blut-Cholesterinspiegel aufrechterhalten wird.

Cholesterin wird auch mit der Nahrung aufgenommen. Der Darm resorbiert es und gibt es ins Blut ab.

Transportiert wird Cholesterin im Blut von den Lipoproteinen. Wenn man von zu viel Cholesterin im Blut spricht, meint man meist, dass zu viel Low-Density-Lipoprotein (LDL) vorhanden ist. LDL transportiert Cholesterin von der Leber in die Peripherie wie Muskeln und Gehirn.

Die Rezeptoren den Leberzellen messen den LDL-Gehalt und teilen dadurch den Zellen mit, ob und wieviel Cholesterin sie synthetisieren sollen, um einen bestimmten LDL-Spiegel im Blut aufrecht zu erhalten.

Bei der familiären Hyperlipoproteinämie funktionieren die LDL-Rezeptoren durch verschiedene Gendefekte nicht richtig. Es gibt gewissermaßen keinen intakten Messfühler mehr, und die Leberzellen produzieren viel zu viel Cholesterin.

Das kann soweit gehen, dass das LDL-Niveau im Blut bis zu viermal so hoch ist wie normal, das heißt bei der Durchschnittsbevölkerung.

Und das ist das Bedenkliche.

Denn die betroffenen Personen leiden schon in jungen Jahren an dem, was man mit einem hohen Cholesterinspiegel in Verbindung bringt: nämlich Gefäßverkalkung, also Arteriosklerose, die zu Gefäßverstopfung und Herzinfarkten führen kann. Bei dieser Personengruppe sind Herzinfarkte im mittleren Alter und jungen Jahren nicht selten.

Was will man man mit Statinen erreichen?

Man will durch die Zufuhr von Statinen das Herzinfarktrisiko senken. Und zwar nicht nur von Menschen mit familiärer Hypercholesterinämie, sondern von allen Personen mit Risiko für Herzinfarkt und – das ist der Streitfall – möglicherweise schlichtweg von der Gesamtbevölkerung.

Der Gedanke ist einfach: Statine senken den Cholesterinspiegel, und Cholesterin ist ein Risikofaktor für Arteriosklerose und Herzinfarkt.

Warum? Wegen folgender Kette von Ereignissen:

Transport von Cholesterin durch LDL im Blut – Eintrag von Cholesterin durch LDL in die Gefäßwand – Oxidation von Cholesterin in der Gefäßwand – Entzündungsprozesse in der Gefäßwand – Gefäßverkalkung (Bildung von Plaques, Arteriosklerose) – Gefäßverstopfung – Herzinfarkt.

Die Kette steht, weil man folgende Zusammenhänge kennt, also sicher weiß, dass das eine mit dem anderen zu tun hat:

  • Gefäßverkalkung (Arteriosklerose) und Herzinfarkt
  • Entzündungsprozesse und Gefäßverkalkung (Arteriosklerose)
  • oxidiertes Cholesterin in den Gefäßwänden und Entzündungsprozesse
  • der Eintrag von Cholesterin in die Gefäßwände durch LDL und die dortige Oxidation von Cholesterin

Wie funktionieren Statine?

Statine hemmen einen frühen Schritt in der Cholesterinbiosynthese.

Die Zellen können kein oder kaum mehr Cholesterin herstellen. Was machen sie dann? Sie erhöhen die Menge der LDL-Rezeptoren, die LDL aus dem Blut abfangen. Warum genau das geschieht, ist nicht trivial; das funktioniert wohl über eine Kette von Rückkopplungsprozessen.

Auf jeden Fall steigt die Menge der LDL-Rezeptoren auf den Zellen und der LDL-Cholesterinspiegel im Blut sinkt.

Und jetzt kommen wir wieder zur Kette von Ereignissen, die man verhindern will. Denn wenn man am Cholesterin ansetzt, erzielt man ganz oben einen Effekt.

Die Herzinfarktrate sinkt. Das belegen viele Großstudien, die die allgemeine Herzgesundheit seit Jahrzehnten untersuchen, wie z.B. die Framingham Heart Study.

Auch speziell bei der Gruppe der Personen mit familiärer Hypercholesterinämie konnte die Statinwirkung auf Arteriosklerose und Herzinfarkt gezeigt werden. Die Statingabe verringerte den sonst üblichen Anstieg der Dicke der Intima-Media, der Gefäßwände der Halsschlagadern.

Bei den Statin-Nehmern unter den Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie unterschied sich die Herzinfarktrate dann nicht mehr von der der Normalbevölkerung.

Interessant ist, dass Statine das Herzinfarktrisiko sogar unabhängig von der ursprünglichen Höhe des Cholesterinspiegels senken. Nachgewiesen ist das bei Leuten, die ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkt haben, wie Patienten mit Diabetes, hohem Blutdruck, Rauchern und solchen, die bereits eine Herzerkrankung haben.

Wenn bei denen der LDL-Cholesterinspiegel vorher normal, also durchchnittlich war, senken ihn Statine auf weit unterdurchschnittliche Werte.

Fragen

Kaum ein Mediziner bezweifelt, dass Statine das Risiko bei Menschen vermindert, die zu einer Hochrisikogruppe für Herzinfarkt gehören. Insbesondere wenn schon eine kardiovaskuläre Vorerkrankung vorliegt. Dafür sind Belege da.

Was aber ist genau der Zusammenhang? Woher kommen die Zahlen, ab wann ein „hoher“ Cholesterinspiegel behandelt werden soll? Was bewirken Statine genau? Wie macht sich der Cholesterinentzug noch bemerkbar? Warum ist das LDL so gefährlich? Und schließlich: Wer soll außer den Hochrisikogruppen noch alles Statine nehmen?

Wirkung von Statinen – was die Biochemie sagt

Der Blick in die Biochemie ist aufschlussreich, will man sich mit Wirkung und Nebenwirkungen von Statinen beschäftigen. Was machen Statine eigentlich genau?

Statine blockieren ein Enzym, dass ein Zwischenprodukt in der Cholesterinbiosynthese herstellt, das Mevalonat. Aus Mevalonat werden aber noch andere lipidähnliche Moleküle außer Cholesterin gefertigt: Steroidhormone (für die Cholesterin die Vorstufe ist), Coenzym Q10, ein Elektronenträger in der Atmungskette, fettlösliche Substanzen und Signalmoleküle.

Anders gesagt: Statine greifen sehr tief in den Mevalonat-abhängigen Lipidstoffwechsel ein.

Allerdings scheinen die meisten dieser Vorgänge irgendwie kompensierbar zu sein, ansonsten wären Statine das reinste Gift.

Es gibt aber verschiedene Nebenwirkungen von Statinen, die sich mit der biochemischen Wirkung und der Hemmung des Mevalonatwegs erklären lassen.

Wirkung auf Muskelzellen

Aufgebaut über den Mevalonat-Syntheseweg wird auch Coenzym Q10 oder Ubichinon, ein essentielles Molekül in der Atmungskette von Mitochondrien.

Da Mitochondrien die Kraftwerke der Muskelzellen sind, sollte sich eine gehemmte Biosynthese von Coenzym Q10 irgendwie bemerkbar machen.

Und tatsächlich: Die bekanntesten Nebenwirkungen von Statinen sind Muskelprobleme.

Die schwerste bisher beschriebene Nebenwirkung ist die Rhabdomyolyse, der Untergang von Muskelzellen und Muskelschwund. Sie wurde bei Cerivastatin beobachtet das deshalb vom Markt genommen wurde. Diese Nebenwirkung war aber sehr selten und tritt mit anderen Statinen offenbar nicht mehr auf.

Myopathien, also Muskelschwäche, bis zu Myalgien, Muskelschmerzen, sind dagegen recht gängige Symptome, die wahrscheinlich ungefähr 10 bis 20 Prozent der Statin-einnehmenden Patienten betreffen.

Die Muskelbeschwerden könnten mit der verminderten Coenzym-Q10-Synthese zusammenhängen.

Inwieweit der Coenzym-Q10-Gehalt in den Mitochondrien aber tatsächlich bei Statineinnahme sinkt, ist nicht ganz klar. Nachgewiesenermaßen verringert sich unter Statinbehandlung der Serumspiegel von Coenzym Q, wahrscheinlich auch der in Mitochondrien, aber schwankende Coenzym-Q-Gehalte haben viele Ursachen.

Die beobachtete Schädigung von Muskelzellen könnte aber auch mit anderen Statin-Effekten zusammenhängen: mit der verringerten Aktivität von bestimmten Mevalonatweg-abhängigen Proteinen oder der erhöhten Durchlässigkeit der Zellmembran durch das Statin-bedingte Fehlen von bestimmten Lipiden.

Klar ist, dass Muskelzellen immer von Statinen betroffen sind; inwieweit das zu echten Beschwerden oder Schädigungen führt, ist wohl individuell sehr verschieden.

… auf die Leber

Statine können die Transaminase-Aktivität in der Leber erhöhen, die Leberprobleme anzeigt.

Je leichter das Statin in die Leberzellen aufgenommen wird, desto gezielter ist seine Wirkung und desto geringer kann es dosiert werden.

Rosuvastatin wird besonders aktiv in die Leber aufgenommen und ist wohl besonders gut verträglich.

… auf Diabetes

Statine können Typ-2-Diabetes verursachen. Grund ist eine nachgewiesene Wirkung auf die Betazellen der Bauchspeicheldrüse, möglicherweise durch die erhöhte LDL-Aufnahme. Außerdem kommt es durch zu viel Cytokine zu einer Überproduktion von Stickstoffmonoxid. Desweiteren ist die Coenzym-Q-Produktion verringert. Die Betazellen sekretieren weniger Insulin oder sterben sogar ab.

Diese Pathobiochemie wurde an Zellkulturen nachgewiesen. Klinisch wurde nachgewiesen, dass Patienten unter Statinzufuhr vermehrt Diabetes Typ 2 entwickeln.

… gegen Krebs, Alzheimer und andere Leiden

Weil der Mevalonat-Biosyntheseweg gehemmt wird, nimmt die Menge von lipidähnlichen Substanzen ab, die über diesen Syntheseweg produziert werden. Solche Substanzen dienen der Aktivierung von bestimmten regulatorischen Proteinen (kleine GTPasen).

Diese regulatorischen Proteine laufen in Krebszellen aus dem Ruder. Manche Forscher folgern daraus, dass deren Unterdrückung durch Statine ein Antikrebs-Mechanismus sein könnte.

Auch Mitochondrien sind in Krebszellen überaktiv. Daraus könnte man ableiten, das eine Drosselung der Coenzym-Q-Zufuhr und damit gehemmter Atmungskette durch Statine die Krebszellen zum Absterben bringen könnte.

Auch der Zusammenhang von Statineinnahme und Alzheimer-Risiko wurde untersucht. Allerdings divergieren die Ergebnisse der Studien zu stark, manche kommen zum Schluss, Statine erhöhen das Risiko, andere finden das Gegenteil. Wahrscheinlich kann man gar nichts Genaues sagen.

Weitgehend Einigkeit besteht darin, dass Statine bei Risikogruppen das Herzinfarktrisiko senken.

Abgesehen davon greifen Statine tief in den Lipidstoffwechsel ein. Was das im Gesamten bedeutet, ist noch recht unklar.